Mukowiscydoza (Cystic Fibrosis - CF - zwłóknienie torbielowate) jest najczęstszą uwarunkowaną genetycznie chorobą monogenową rasy białej dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Choroba ta została opisana i wyodrębniona jako oddzielna jednostka nozologiczna dopiero w 1938 roku przez Dorothy Andersen, pomimo że niektóre jej objawy ("słony pocałunek") znane były od dawna. Przełomowym momentem był rok 1989, kiedy to sklonowano oraz określono strukturę i funkcję genu CFTR. W populacji kaukaskiej CF występuje ze średnią częstością 1:2500 urodzeń, natomiast znacznie rzadziej wśród innych ras. Częstość występowania CF w Polsce oceniana jest na 1:2300. Szacuje się, że 1:25 osób jest nosicielem zmutowanego genu.

Intensywne prace badawcze nad optymalnym sposobem leczenia podążają w różnych kierunkach. Wciąż szukamy możliwości leczenia przyczynowego CF. Tymczasem dzięki postępom w zakresie konwencjonalnego leczenia uzyskano znaczne wydłużenie okresu przeżycia chorych. W latach sześćdziesiątych tylko 50% dzieci z CF dożywało do 9 miesiąca życia. Obecnie 50% chorych ma szansę dożycia do 30 lat (dane z ośrodków europejskich, amerykańskich i kanadyjskich). W Polsce prawdopodobieństwo dożycia do 25 lat chorych z CF leczonych w Instytucie Matki i Dziecka w latach 1993-1997 wynosiło 87%. Wpłynęły na to antybiotyki nowej generacji umożliwiające zwalczanie zakażeń, doskonalsze preparaty enzymatyczne i metody żywieniowe lepiej zapobiegające niedożywieniu oraz nowoczesne leki mukolityczne stosowane w połączeniu z odpowiednią fizjoterapią skuteczniej oczyszczającą drzewo oskrzelowe.

Wprowadzenie badań przesiewowych umożliwia wczesne rozpoznanie choroby jeszcze w okresie bezobjawowym. Zaburzenia badań czynnościowych płuc stwierdzane są już w okresie bezobjawowym choroby u noworodków z mukowiscydozą zdiagnozowanych dzięki badaniom przesiewowym. Potwierdza to konieczność wczesnego rozpoznawania i leczenia gdyż takie postępowanie wpływa na zahamowanie progresji zmian oskrzelowo-płucnych i jednocześnie na wydłużenie okresu przeżycia chorych, ponadto pozwala uniknąć niepotrzebnych hospitalizacji i wykonywania wielu zbędnych badań diagnostycznych. 

Przyczyny




Przyczyną choroby są mutacje genu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7. Produktem genu CFTR jest białko pełniące funkcję błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

Najczęściej występującą mutacją w genie CFTR jest mutacja delta F508. Występowanie jej na kontynencie europejskim jest zróżnicowane, co prawdopodobnie jest związane z migracją ludności. Mutacja ta najczęściej występuje w Danii (88%), rzadziej w Polsce (56%), a najrzadziej w Turcji (30%). Obecnie znanych jest już ponad 800 mutacji genu CFTR.

W zależności od typu nieprawidłowości molekularnych wyróżnia się 5 klas mutacji:

Występowanie mutacji z klasy IV lub V wiąże się na ogół z lżejszym przebiegiem choroby. Cechą fenotypową dobrze korelującą z genotypem jest niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki, nie udało się jednak wykazać takiej zależności w stosunku do stopnia ciężkości choroby płuc.

Mutacje odpowiedzialne za wadliwą funkcję genu CFTR, a w konsekwencji za zaburzenia jonowe, prowadzą do nieprawidłowej funkcji i struktury gruczołów zewnątrzwydzielniczych oraz układów bezpośrednio z nimi związanych. Lepka, gęsta wydzielina gromadząca się w przewodach gruczołowych doprowadza do ich zaczopowania, zapalenia i destrukcji komórek narządowych oraz do rozrostu tkanki łącznej. Zmiany te występują w układzie oddechowym, przewodzie pokarmowym, trzustce, wątrobie, narządach płciowych.

Zaburzenia transportu jonowego prowadzące do zagęszczenia wydzieliny śluzowej wraz ze zwiększoną adhezją bakterii do nabłonka oraz upośledzonym klirensem śluzowo-rzęskowym, predestynują układ oddechowy chorego do nawracających zakażeń bakteryjnych.

Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym kolonizacji bakteryjnej układu oddechowego w CF wydaje się być obniżony poziom defensyn, należących do grupy naturalnie występujących w organizmie peptydów przeciwbakteryjnych. Są one prawdopodobnie unieczynniane w wysokich stężeniach chlorku sodowego, charakterystycznych dla CF.

Zakażenie bakterią Pseudomonas aeruginosa czy Staphylococcus aureus wywołuje bardzo silną odpowiedź zapalną z masywnym napływem neutrofili. W wyniku ich rozpadu uwalniane są duże ilości DNA dodatkowo zwiększające lepkość wydzieliny oskrzelowej. Infekcja stymuluje produkcję interleukiny 8 (IL-8), stanowiącej dodatkowy czynnik chemotaktyczny dla granulocytów obojętnochłonnych. IL-8, endotoksyny bakteryjne oraz kompleksy immunologiczne wzmacniają funkcje oksydacyjne neutrofili. W patogenezie choroby oskrzelowo-płucnej w CF coraz częściej podnoszona jest rola proteaz. Zwiększają one produkcję śluzu, zaburzają ruch rzęsek oraz wzmacniają przyleganie bakterii do komórek nabłonka. Proteolityczne uszkodzenie ściany dróg oddechowych ma swój udział w powstawaniu rozstrzeni. Wydaje się, że odpowiedź zapalna na zakażenie ma o wiele bardziej destrukcyjne działanie niż sama flora patogenna dróg oddechowych. U chorych z CF stwierdzono w płucach znacznie podwyższone stężenia cytokin prozapalnych, takich jak Il-1, Il-6, Il-8 i Tumor Necrosis Factor (TNF), oraz obniżenie poziomu Il-10 działającej przeciwzapalnie. U chorych z CF, odmiennie niż w zdrowych płucach, komórki nabłonka oddechowego aktywnie produkują Il-8 oraz cechują się wysoką ekspresją ICAM - cząsteczki adhezyjnej będącej ligandem dla neutrofili. Obserwacje te sugerują bezpośredni związek nieprawidłowego CFTR z nadmierną odpowiedzią zapalną u chorego, często niezależną od współistniejącego zakażenia. Produkcja cytokin i nagromadzenie neutrofilowej elastazy stanowią jedne z wielu czynników napędzających błędne koło odpowiedzi zapalnej, infekcji i obturacji, których końcowym efektem jest nieodwracalne uszkodzenie płuc i niewydolność oddechowa, prowadzące do zgonu.

Drugim obok płuc organem, którego zaburzone funkcje mają największe konsekwencje kliniczne, jest trzustka. Dochodzi w niej do upośledzenia drożności przewodów wyprowadzających aż do ich całkowitego zamknięcia, wytwarzania mikrotorbieli oraz rozrostu tkanki łącznej niszczącej utkanie gruczołowe.

W gruczołach potowych u chorych z CF nie stwierdza się strukturalnych nieprawidłowości. Jednak niefunkcjonujące białko CFTR warunkuje zaburzenia jonowe (defekt reabsorpcji jonów w przewodzie wyprowadzającym gruczołu potowego) odpowiedzialne za wysokie stężenia elektrolitów Na+ i Cl- w pocie.

Objawy




Szerokie spektrum mutacji w genie CFTR oraz różna ich ekspresja warunkują bardzo zróżnicowany obraz kliniczny mukowiscydozy. Do klasycznych objawów choroby należą: przewlekły kaszel, nawracające i przewlekłe infekcje dróg oddechowych oraz tłuszczowe, obfite stolce. Charakterystyczny jest polimorfizm objawów, różny okres ich występowania oraz zmienne nasilenie.

W układzie oddechowym zmiany cechuje najczęściej przewlekły, postępujący przebieg. Pierwszym objawem jest zazwyczaj kaszel, który początkowo występuje w przebiegu ostrych infekcji, przechodząc stopniowo w kaszel codzienny, czasem napadowy, często wilgotny, z odkrztuszaniem wydzieliny. Jednym z najwcześniejszych objawów wykrywanych w badaniu radiologicznym i fizykalnym jest nadmierne upowietrznienie płuc. Często pierwszymi zmianami stwierdzanymi fizykalnie jest osłabiony szmer pęcherzykowy i nadmiernie jawny odgłos opukowy nad płucami, co koreluje ze stopniem rozdęcia płuc. Później dołączają się trzeszczenia ogniskowe, a w końcu rozsiane. Klatka piersiowa przybiera beczkowaty kształt i pojawia się pałeczkowatość palców. W pierwszych latach życia charakterystyczne są nawracające zapalenia oskrzeli, czasem z odoskrzelowym zapaleniem płuc. Świszczący oddech występuje szczególnie często u dzieci do 2 roku życia w związku z zapaleniem i obrzękiem drobnych oskrzeli lub współistniejącą atopią. Przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli, włóknienie płuc to najbardziej typowe zmiany dla choroby płuc w mukowiscydozie. Często występują zaostrzenia objawów ze strony układu oddechowego w postaci nasilonego kaszlu, duszności, osłabienia, utraty apetytu i spadku masy ciała. Stany te wymagają stosowania intensywnej antybiotykoterapii. Chorobę oskrzelowo-płucną cechuje przewlekły, postępujący przebieg, co prowadzi do nadciśnienia płucnego, niewydolności prawokomorowej, niewydolności oddechowej i innych powikłań jak odma, krwawienia. Choroba oskrzelowo-płucna i jej powikłania stanowią główną przyczynę zgonów chorych na mukowiscydozę.

Przewlekłe zapalenie zatok obocznych nosa i polipowatość śluzówki nosa zaliczane są do typowych zmian występujących u chorych z CF.

W obrazie klinicznym niekiedy objawy ze strony układu pokarmowego mogą dominować nad objawami płucnymi. Niedrożność smółkowa, występująca u ok.10-20% noworodków z CF, jest wskazaniem do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku mukowiscydozy. Do epizodów niedrożności może też dochodzić w późniejszych okresach życia pod postacią tzw. zespołu zaburzeń drożności dystalnego odcinka jelita krętego (DIOS- Distal Intestinal Obstruction Syndrome); używana jest również nazwa ekwiwalenty niedrożności smółkowej (MIE - Meconium Ileus Equivalent). Wypadanie śluzówki odbytu, często obserwowane u chorych na CF, ustępuje zwykle po wprowadzeniu enzymów trzustkowych. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki występuje u prawie 90 procent chorych na CF, najczęściej od urodzenia. Charakterystyczna jest dla homozygot mutacji ?F508. Klinicznie przebiega w postaci biegunki z częstymi, tłuszczowymi, cuchnącymi stolcami. Nie leczona prowadzi do niedoborów wagi i wzrostu oraz niedoboru witamin.

Cukrzyca pojawia się częściej u nieco starszych dzieci z CF, rzadko przed 10 rokiem życia.

Zmiany w wątrobie najczęściej występują pod postacią ogniskowej marskości żółciowej, dając objawy kliniczne przewlekłej choroby wątroby u około 2-5 % chorych.

Prawie 95% mężczyzn z CF jest niepłodnych w wyniku azoospermii spowodowanej włóknieniem, atrofią lub całkowitym brakiem nasieniowodów, najądrza, pęcherzyków nasiennych. Może to być jedyny objaw kliniczny nietypowej postaci CF. U kobiet zapłodnienie może być utrudnione z powodu zbyt gęstego śluzu w szyjce macicy.

Leczenie




Pomimo coraz bliższej perspektywy na opracowanie leczenia przyczynowego, nadal podstawą sukcesu w zahamowaniu postępu choroby jest działanie kompleksowe, mające na celu utrzymanie właściwego stanu odżywienia, ewakuację gęstej wydzieliny z drzewa oskrzelowego oraz zwalczanie zakażeń. Zapotrzebowanie kaloryczne większości chorych z CF przekracza o połowę potrzeby zdrowych rówieśników. To zwiększone zapotrzebowanie energetyczne związane jest przede wszystkim ze stratami kalorycznymi (niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki) i zwiększonym wydatkiem energetycznym (wysiłek oddechowy).

Dieta
Zalecana dieta powinna być wysokoenergetyczna (130-150% zapotrzebowania energetycznego zdrowych rówieśników), bogatotłuszczowa (35-45% energii), wysokobiałkowa (15% energii). Dieta może być uzupełniana dietami przemysłowymi o wysokiej "gęstości" energetycznej, podawanymi oprócz właściwych posiłków. W razie braku skuteczności takiego postępowania należy rozważyć zastosowanie nocnego dożywiania przez gastrostomię.
Poza zaburzeniami energetycznymi u chorych z CF obserwuje się niedobory witamin (szczególnie rozpuszczalnych w tłuszczach - ADEK) oraz pierwiastków śladowych (Zn, Mg, Fe, Se).
Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki występuje u około 95% chorych na CF. Najczęściej potwierdzana jest i monitorowana badaniem wydalania tłuszczu w 72-godzinnej zbiórce stolca (steatorrhoea). Suplementacja enzymatyczna prowadzona jest przy użyciu preparatów enzymów trzustkowych w formie kwasoopornych mikrogranulek dojelitowych, które powinny być podawane w trakcie posiłku.
Fizjoterapia oddechowa
Stosowane są różne techniki fizjoterapii klatki piersiowej mające na celu oczyszczenie dróg oddechowych z zalegającej wydzieliny. U najmłodszych dzieci zalecany jest drenaż ułożeniowy, u starszych pacjentów preferowane są metody polegające na czynnej współpracy jak: technika natężonego wydechu, technika aktywnego cyklu oddechowego, drenaż autogeniczny, zastosowanie Fluttera, czy maski PEP. W celu zwiększenia skuteczności zabiegi fizjoterapeutyczne stosowane są w połączeniu z terapią inhalacyjną lekami mukolitycznymi i broncho-dilatatorami
Inhalacje z roztworów NaCl
Roztwory hipotoniczne i izotoniczne działają głównie nawilżająco, natomiast roztwory hipertoniczne skutecznie pobudzają do kaszlu.
Leczenie mukolityczne
Leczenie to ma na celu obniżenie lepkości nieprawidłowej wydzieliny u chorych z CF np. przez stosowanie leku dornaza alfa
Leki rozszerzające oskrzela
Leki te stosuje się przewlekle u chorych z udokumentowaną nadreaktywnością oskrzeli. Leki te często podawane są przed fizjoterapią, przed podaniem wziewnym antybiotyków oraz przed wysiłkiem fizycznym.
Kortykosteroidy doustne
zalecane są w przypadku utrzymywania się przewlekłej obturacji dróg oddechowych. Stosowane są przez okres 2-4 tygodni. Pacjenci z alergiczną aspergillozą oskrzelowo-płucną wymagają kilkumiesięcznego leczenia kortykosteroidami.
Kortykosteroidy w inhalacji
stosuje się głównie w nadreaktywności oskrzeli. Ich skuteczność w przewlekłej obturacji nie jest do końca potwierdzona.
Antybiotykoterapia
Ma na celu zwalczanie zakażeń i zatrzymanie progresji zmian oskrzelowo-płucnych w CF. Stosowana jest zarówno w nowych zakażeniach oskrzelowo-płucnych, jak i zaostrzeniach przewlekłych zmian zapalnych.
Leczenie chirurgiczne
Zalecane jest w niektórych przypadkach rozstrzeni oskrzeli i marskości tkanki płucnej. Najczęściej wykonywanym zabiegiem chirurgicznym u pacjentów z CF jest polipektomia. Przeszczepy płuc wykonywane są w wielu ośrodkach na świecie

Literatura




Opracowanie: Dr Dorota Sands
Prof. Andrzej Milanowski
Klinika Pediatrii
Instytut Matki i Dziecka